С 1999 года актриса появляется в более заметных ролях – в психологической драме «Прерванная жизнь» и в телевизионном сериале «Западное крыло», в котором до 2006 года играет дочь президента. В 2003 году Мосс сыграла в трех фильмах, в их числе главная роль в проекте «Девственница», за роль в котором актриса была номинирована Independent Spirit Award. К 23 годам Элизабет снялась во множестве телевизионных и кинопроектах, до 2007 года она появилась в картине «День Зеро», научно-фантастическом сериале «Нашествие», сериале «Закон и порядок» и многих других. С середины лета 2007 года актриса стала исполнительницей роли Пегги Олсон (сериал «Безумцы»), которая принесла ей небывалый успех и тысячи фанатов. Дважды, в 2009-м и 2011 годах, актриса номинировалась на премию «Эмми» как лучшая актриса драматического сериала и в 2010 и 2011 годах – на «Золотой глобус» в этой же категории. Осенью 2008 года Мосс дебютировала в бродвейской театральной постановке «Пошевеливайся» в роли Карен. В этом же году она исполнила главную роль в фильме ужасов «Чердак» и в следующем – Джеки Дрейк в мелодраме «Супруги Морган в бегах» с Джесикой Паркер и Хью Грантом.
В январе 2011 года Мосс дебютировала в West End театре, где с Кирой Найтли участвовала в пьесе «Детский час».
