Первая главная роль в Джейк сыграл в 1999 году в картине «Октябрьское небо». Молодой актер исполнил роль школьника, который пытается добиться научной стипендии, чтобы не стать в будущем обыкновенным шахтером. В 2001 году Джейкоб вместе со своей сестрой, которая тоже стала актрисой, снимается в культовой ленте «Донни Дарко», где ему достается роль подростка с психическим заболеванием. После успешной роли в этом фильме следующая работа фильм «Шоссе» была оценена критиками не так высоко. Более успешными оказались последующие роли в «Хорошей девочке» и ленте «Обаятельная и привлекательная», где Джейкоб работал с Катрин Кинер. В 2002 году Джейкоб играет роль в кинофильме «Миля лунного света», снятом режиссером Брэдом Сильберлингом по реальным событиям собственной жизни. Партнерами Джейкоба по съемкам стали Дастин Хоффман, Холли Хантер и Сьюзан Сарандон.
Актер проходил кастинг и на роль в «Человеке-пауке», но попал на съемки блокбастера «Послезавтра», где его героем стал студент, попавший в центр глобального катаклизма. Джейкоб Джилленхол – актер не только кино, он не менее знаменит и по работам в театре. Чего только стоит его театральный дебют в пьесе «Это наша юность», за роль в которой Джейк удостоен награды London Evening Standard Theate Award в категории «Лучший актер-дебютант». 2005 год для Джейкоба, пожалуй, самый плодотворный и успешный. Актер был занят в съемках таких популярных фильмов как «Морпехи», «Доказательство» и, конечно, знаменитая «Горбатая гора». В последнем актер предстал в неожиданном образе ковбоя бисексуала. Кинолента «Горбатая гора» награждена «Золотым Львом», четырьмя наградами Bafta, тремя «Оскарами». А Джейкоб был представлен к номинации на премию «Оскар» за «лучшую мужскую роль второго плана».
За исполнение роли в этом фильме актер награжден MTV Movie Award за лучший поцелуй и Bafta как лучший исполнитель роли второго плана. После окончания церемонии вручения Оскара Джейкоб получил приглашение в Американскую Академию киноискусства. После показа «Горбатой горы» ходило много слухов о сексуальной ориентации Джейкоба, но сам актер даже порадовался такой славе, сказав, что «теперь ему доступен более широкий выбор ролей». С этим же фильмом связано выступление Джилленхола в популярном в Америке телевизионном шоу «Saturday Night Live», где он, нарядившись в женское платье и парик, исполнил хитовую композицию «And I Am Telling You», посвященную поклонникам «Горбатой горы». С 2007 года следует череда ролей в таких фильмах как «Зодиак» (снят по реальным событиям), детективной киноленте «Версия» и «Братья». В 2009 году актер начал работу над фильмом «Пригвожденная», где он сыграл роль конгрессмена.
В том же году в прокат вышел фильм «Принц Персии: Пески времени». А в 2010 году он сыграл в картине «Любовь и другие лекарства», где его партнершей была актриса Энн Хатауэй. В 2011 году на экраны выходит сразу два фильма с участием Джилленхола: «Пригвожденная» и «Исходный код».
