Уже в 1984 году начинающий актер получил одну из ведущих ролей в комедийном фильме «Только большое чувство», где ему повезло сниматься с красоткой Деми Мур в роли возлюбленного Чарльза Каммингса. Позднее были негромкие фильмы и небольшие роли в большом кино и на ТВ, пока в 1986 году не вышел тот самый удачный фильм, который принес известность и успех. Картина «Милашка в розовом», где Джон сыграл роль Даки, оказалась весьма популярной и коммерчески успешной: в кинопрокате США сборы составили более 40 миллионов долларов. Исполнитель главной роли, актер Крайер, впервые почувствовал, что такое любовь поклонниц – мать Джона рассказывала, как после выхода фильма автоответчик их телефона был переполнен истеричными сообщениями от восторженных юных фанаток. После съемок в ленте «Милашка в розовом» Джон появился в телевизионном сериале «Известный Тедди». Проект не вызвал восторга у критиков и был закрыт в 1990 году, сразу же после окончания первого сезона. В 1991 году актер появляется на экранах в популярной комедии «Горячие головы». Через два года Крайеру поступило предложение об участии в прослушивании на роль Бинга в телесериале «Друзья», но Джон в это время работал на съемках в Лондоне.
Английский агент записал выступление Крайера, которое должно было попасть на прослушивание, но в США утверждение на роли произошло раньше, чем создатели фильма смогли просмотреть пленку с записью. В 1995 году актер появился в комедии «партнеры» в роли Бобби. Однако этот проект постигла судьба «Известного Тедди» — после первого сезона шоу было отменено из-за низких рейтингов. В 1998 году Джонатан предстал как исполнитель главной роли, автор сценария и продюсер картины «Поехал на Кони-Айленд по заданию Господа Бога… Вернусь к пяти». Критики очень позитивно отнеслись к работе Крайера, а некоторые обозреватели даже назвали проект Джонатана «глотком свежего воздуха». В 2000 году Крайер снова работает в комедийном сериале, но актеру явно не везет с проектами на телевидении: сериал «Нормальные проблемы» оказывается недолговечным и существует только один сезон. В течение трех лет Джон не работал на телевидении, но в 2003 году он получил роль Алана Харпера в комедии «2.5 человека» на CBS. Вот уж действительно, стоит три раза обжечься, чтобы потом пожинать лавры – роль Харпера принесла актеру пять номинаций на «Эмми» (в 2006-м, 2007-м, 2008-м, 2010 и 2011 годах) и победу в 2009 году как лучшему исполнителю второстепенной роли в комедийном сериале. Еще до того как Джона утвердили на роль в проекте «2.5 человека» он пробовался на роль Гая Балтара в сериале «Звездный крейсер Галактика», но на эту роль был утвержден Джеймс Кэллис.
В 2008 году с участием актера вышел криминальный триллер «Иллюзия допроса», а в следующем году – семейная комедия «Камень желаний». До настоящего времени Джон снимается в роли Харпера в сериале «2.5 человека», в 2010 и 2011 году появился в двух сериях телесериала «Ханна Монтана» как Кеннет Траскотт.
