Карьера Питта как актера началась с трудной борьбы за выживание в Лос-Анджелесе. Для оплаты актерских уроков он подрабатывал и водителем-экспедитором, и огромным цыпленком, зазывающим в ресторан, но в 1987 году ему улыбнулась скромная удача, дав возможность проявить себя в небольших ролях в фильмах «Ничья земля», «Меньше нуля» и нашумевшем сериале «Даллас». Первой полноценной работой Питта в кино стала роль в фильме «Темная сторона солнца», где он предстал в главной роли — молодого американца, отвезенного семьей на Адриатику с целью лечения. Выпуск фильма, снимавшегося в Югославии, был отложен на десять лет из-за разразившейся войны Хорватии за независимость. Первым фильмом Питта, достигшим кинотеатров, таким образом, стал фильм ужасов «Прогуливая уроки», после которого последовали многочисленные небольшие роли в телесериалах. В 1990 году Питта пригласили на роль Билли Кантона, наркомана, воспользовавшегося молодой беглянкой, приговоренной к смертной казни за убийство в телефильме «Слишком молода, чтобы умирать?». Критики тогда были впечатлены игрой Брэда, считая, что его герой получился действительно пугающим. Текущий и последующий годы были наполнены для него второстепенными ролями, благодаря которым, однако, он был приглашен в знаменитый фильм «Тельма и Луиза».
В этот раз роль второго плана принесла ему звание секс-символа за любовную сцену с героиней Джины Дэвис. Последующие ленты «Джонни Замша», «Контакт» и «Классный мир» не принесли продвижения его карьере. В биографическом фильме 1992 года «Там, где течет река» режиссера Роберта Редфорда актер, по словам кинокритиков, создал образ, стоящий карьеры. Тем не менее, сравнивая себя с маститыми актерами, задействованными в этой картине, Питт считал свою игру самой слабой из своих работ, удивляясь вниманию, отданному именно этой его роли. В 1993 году он снова встречается с Джуллиет Льюис, партнершей по «Слишком молода, чтобы умирать?» на этот раз в фильме «Калифорния», играя ее бойфренда, серийного убийцу, человека, обладающего одновременно ребяческим шармом и открытой угрозой.
Питт также привлек внимание мимолетным появлением в культовой картине по сценарию Квентина Тарантино «Настоящая любовь» в роли Флойда, добавившего комическую нотку в тяжелый сюжет. 1994 год стал значительным поворотным моментом в карьере Питта. Фильм «Интервью с вампиром» этого года, включавший участие Тома Круза, Кирстен Данст, Кристиана Слейтера и Антонио Бандераса, стал прорывом для актера, получившего за роль вампира две премии MTV Movie Awards в 1995 году. Уже следующий фильм «Легенды осени», где Питт сыграл Тристана Ладлоу, сына героя Энтони Хопкинса, принес ему номинацию на Золотой глобус как Лучшему актеру года, предсказывая только главные роли в дальнейшем. Роль детектива в криминальном триллере «Семь» с Морганом Фриманом, Гвинет Пелтроу и Кевином Спейси расширила горизонты актерской карьеры Брэда Питта и была восторженно принята кинокритиками. Пользуясь успехом «Семи», Питт соглашается на второстепенную роль в научно-фантастическом фильме «12 обезьян», получив в результате Золотой глобус как Лучший актер второго плана. Последующие фильмы «Спящие», «Собственность дьявола» и «Семь лет в Тибете» потребовали усиленных тренировок от актера как физических, речевых для приобретения специфического акцента. И хотя за эти роли Питт получил смешанные отзывы, он крепко утвердился как актер высокого класса и широкого амплуа. В 1998 году Бред предстал в потрясающе красивой картине «Знакомьтесь, Джо Блэк», воплотив образ Смерти, жесткой и непререкаемой с объектом своей миссии и трогательно ранимой и невинной с предметом своей любви, блистательно представив «часть той силы, что вечно хочет зла и вечно совершает благо».
Сразу два фильма, ставших культовыми, пополнили фильмографию Брэда Питта в последующие два года — «Бойцовский клуб» Дэвида Финчера и «Большой куш» Гая Ричи. Оба потребовали от Питта дополнительной боксерской подготовки, а «Большой куш» еще и тренировки ирландского акцента, с трудом понимаемого даже британцами. Харизматичные образы Питта в обоих фильмах комичны в своей серьезности. Далее последовали романтическая комедия с Джулией Робертс «Мексиканец», триллер о холодной войне «Шпионские игры» и небольшой эпизод в сериале «Друзья» в качестве завистника героини Дженнифер Энистон, на которой он был в то время женат.
Несомненными хитами в коллекции Питта стали фильмы из трилогии о друзьях Оушена, где его тандем с Джорджем Клуни был признан лучшим со времен Пола Ньюмана и Роберда Редфорда. В 2004 году также выходит в прокат историческая картина «Троя» с Питтом в роли Ахиллеса, по иронии судьбы, поранившего ахиллесово сухожилие во время съемок. «Троя» превзошла по кассовым сборам все фильмы Питта, собрав более 500 миллионов долларов по всему миру. Шпионский роман двух супругов в фильме «Мистер и миссис Смит» передал на экране массу обаяния, искрометную энергию и термоядерную страсть между актерами Брэдом Питтом и Анджелиной Джоли. Участие в картине «Вавилон» сам Питт считает одним из самых лучших решений, его работа в фильме была удостоена номинации на Золотой Глобус как Лучшего актера второго плана. Черная комедия «После прочтения сжечь» братьев Коэнов с Питтом в роли недалекого простачка, намеревавшегося подзаработать на продаже секретных сведений русскому посольству, закрепила за актером славу асса комедийного жанра.
Картина «Загадочная история Бенджамина Баттона», ставшая шедевром вне времени, принесла Питту номинацию на премию Гильдии Киноактеров, на Золотой Глобус и на Оскар, все в категории Лучший актер. Звездная роль в фантасмагорической ленте Квентина Тарантино «Бесславные ублюдки», где Питт сыграл беспощадного лейтенанта американского отряда сопротивления нацистам в оккупированной Франции, принесла актеру номинацию в премии MTV Movie Awards за лучшую мужскую роль и признание на Каннском фестивале 2009 года. Сейчас Питт задействован в съемках сразу четырех фильмов, выход которых объявлен на 2010 год.