Джоли началась, исходя подиумы в основном в Лос-Анджелесе, Нью-Йорке и Лондоне. Параллельно она снималась в видеоклипах к песням популярных исполнителей, таких как Meat Loaf, Lenny Kravitz, The Lemonheads. В возрасте 16 лет Анджелина появляется в студенческих фильмах брата, однако ее карьера в профессиональном кино началась с низкобюджетного фильма «Киборг 2», где она сыграла главную роль. Далее последовало участие в независимом кино «Без улик» и ее первом голливудском фильме «Хакеры», не получившем больших кассовых сборов, но завоевавшем статус культового после выхода на видео, во многом благодаря роли Джоли. В 1996 году она появилась в романтической комедии «Любовь — это все, что здесь есть», современной адаптации «Ромео и Джульетты», имеющей место между хозяевами двух итальянских семейных ресторанов в Бронксе. Последовавшие картины «Луна пустыни» с Энн Арчер в роли матери героини Джоли и «Ложный огонь», где Анджелина сыграла одну из пяти девушек-подростков, избивших учителя за сексуальное домогательство по отношению к ним, способствовали значительному карьерному росту актрисы и признанию критиками. В 1997 году в роли подруги героя Дэвида Духовны в триллере «Изображая бога» Анджелина Джоли была признана слишком мягкой для агрессивной и жесткой роли. В этом же году Джоли появляется в клипе Rolling Stones «Anybody Seen My Baby?». Прорыв в карьере Джоли случился после ее участия в биографической ленте «Джордж Уоллес» в роли Корнелии Уоллес, второй жены губернатора, парализованного от выстрела во время избирательной кампании на пост президента США. За роль актриса впервые в жизни получила Золотой глобус и была номинирована на Эмми. После съемок в главной роли в фильме «Джиа» в 1998 году, повествующем о жизни супермодели Джиа Каранджи в мире секса, наркотиков и эмоциональной напряженности, Джоли на некоторое время решил приостановить актерскую карьеру.
Актриса, вживавшаяся в роль на весь период съемок, отдавала себя героине полностью, и прослыла тяжелым для общения человеком. Роль принесла ей вторую награду Золотой глобус и номинацию на Эмми, а также приз Гильдии Киноактеров. Период отдыха от съемок она посвятила обучению в Нью-Йоркском Университете режиссерскому и сценарному мастерству. Джоли вернулась в кино как Глория МакНири в гангстерском боевике «Адский котел», и позднее снявшись в комедийной драме «Превратности любви», задействовавшей Шона Коннери, Джиллиан Андерсон, Райана Филлипа и Джона Стюарта и принесшей Джоли премию National Board в номинации Прорыв года. В 1999 году Анджелина появляется в роли соблазнительной жены героя Билли Боба Торнтона в комедийной драме «Управляя полетами», картине, где также снялись такие звезды как Джон Кьюсак и Кейт Бланшет. Следующей работой Джоли в кино стала роль полицейского в криминальной драме «Власть страха» с Дензелом Вашингтоном, герой которого выслеживает серийного убийцу. Фильм «Прерванная жизнь», призванный стать триумфальным возвращением в кино Вайноны Райдер, сыгравшей пациентку больницы для психически больных, в реальности стал окончательным прорывом в Голливуде для Джоли, снявшейся в роли второго плана и получившей за эту роль свой третий Золотой глобус и вторую награду Гильдии Киноактеров.
По признанию актрисы, роль подруги героя Николаса Кейджа в следующей картине 2000 года «Угнать за 60 секунд», состоявшая из позирования и надувания губок, помогла ей расслабиться после серьезной работы в «Прерванной жизни». Блистательная Джоли в качестве Лары Крофт Расхитительницы гробниц в фильме с одноименным названием, снятым по знаменитой видеоигре, покорила международную аудиторию, хотя и получила сдержанные комментарии критиков. В 2001 году, представ в роли соблазнительной невесты по переписке героя Антонио Бандераса в костюмированном триллере «Соблазн», Анджелина разительно отличалась от всех агрессивных образов, воплощенных ею до тех пор. В 2002 году она сыграла телерепортера, которой по прогнозам предсказателя осталось жить неделю, в фильме «Жизнь или что-то вроде того», получив восторженные отклики критиков. Участие в фильме «За гранью», не смотря на близость сюжета о работниках гуманитарной помощи в Африке к реальной деятельности Джоли в качестве посла доброй воли, не принесло ожидаемого результата, провалившись в прокате и получив негативные отклики кинокритиков. 2004 год стал плодотворным для актрисы, появившейся в футуристической картине «Небесный капитан и мир будущего», полностью снятом на фоне голубого экрана и дорисованного путем компьютерной графики, а также представшей в царственном образе Олимпии, матери Александра Македонского в исторической драме «Александр». В сотрудничестве с Бредом Питтом в комедийном боевике «Мистер и миссис Смит» уже знаменитая Джоли в качестве равноправной звезды вскружила голову, как зрителям, так и коллеге по фильму. Следующей ее работой стал исторический фильм Роберта Де Ниро «Ложное искушение», повествующий о ранних годах ЦРУ через призму видения Эдварда Уилсона, роль которого исполнил Мэтт Деймон. Джоли выпала второстепенная роль Маргарет Рассел, забытой жены Уилсона. Режиссерским дебютом Джоли стала документальная лента «Место во времени», демонстрировавшее жизнь в 27 местах земного шара в течение недели.
Эта зарисовка планировалась к показу в основном в учебных заведениях. Драма в документальном стиле «Сильное сердце» о похищении и убийстве репортера Wall Street Journal в Пакистане, дебют которой состоялся на Каннском фестивале, принес Джоли четвертый Золотой глобус и третью номинацию на премию Гильдии Киноактеров. Джоли также сыграла мать Грендель в анимированной эпической картине Роберта Земекиса «Беовульф». Одним из самых успешных из ее фильмографии стал фильм «Особо опасен» 2008 года российского режиссера Тимура Бекмамбетова с Джеймсом Макэвоем, Морганом Фриманом в главных ролях и эпизодически появлявшимся Константином Хабенским. В том же году актриса снялась в роли Кристин Колинс в драме Клинта Иствуда «Подмена», основанной на реальной истории о женщине, обретшей своего похищенного сына только для того, чтобы понять, что ребенок не ее. За роль в этом фильме, впервые показанном на Каннском фестивале в 2008 году, Джоли была осыпана наградами, в том числе была номинирована на Оскар. В мае 2011 года было подтверждено, что в ремейке фильма «Королева Нила».